Sur la commune de Saint-Barthélémy-d’Agenais, l’occupation du sol est assez ancienne. Un fragment de hache et un grattoir en silex ont ainsi été retrouvés dans la commune. Par ailleurs, vers 1840, des travaux de voirie permettent de mettre à jour soixante-dix tombes de l’époque carolingienne ainsi qu’un moyen bronze de Vespasien.
Au Moyen Âge, Saint-Barthélemy-d’Agenais est au coeur des conflits franco-anglais pendant la guerre de Cent ans. Elle est ensuite entraînée dans les guerres de Religion entre protestants et catholiques. Pendant la Fronde (1648-1653), Saint-Barthélemy-d’Agenais rejoint ainsi le camp des protestants qui forment une importante minorité.
D’autre part, aux XIXe et XXe siècles, pour faire face à l’exode rural qui touche les campagnes françaises, la commune de Saint-Barthélemy-d’Agenais accueille de nouveaux arrivants. Ce sont d’abord des Vendéens, attirés par le travail de la terre puis des Italiens souvent originaires de la plaine du Pô, qui s’exilent pour des raisons politiques ou pour fuir la misère. Des Bretons s’installent également à Saint-Barthélemy-d’Agenais dans les années 1930, apportant de nouvelles méthodes de culture de la terre et leurs traditions.
C’est à cette époque que la ville se modernise avec l’apparition du télégraphe, l’électricité, l’élargissement des voies mais aussi, l’installation d’une nouvelle poste.
De l’activité culturelle d’autrefois subsistent les thés dansants. Saint-Barthélemy-d’Agenais compte aussi un club cycliste et une école de musique.
